L'editing di basi su embrioni umani ha permesso di correggere geni associati a malattie ereditarie senza i danni catastrofici al genoma che avevano caratterizzato i precedenti esperimenti con CRISPR. La tecnica, sviluppata dai ricercatori della Columbia University guidati dal geneticista Dieter Egli, è stata descritta in un articolo pubblicato questo mese. Il risultato apre prospettive per la prevenzione di patologie genetiche direttamente nell'embrione, ma riaccende al contempo accesi dibattiti bioetici. La nuova metodologia ha infatti superato un ostacolo cruciale: la distruzione massiccia del DNA osservata nei test con la vecchia tecnologia.
Un salto di precisione nell'editing genetico
Per verificare l'affidabilità del base editing, il team di Egli ha introdotto le molecole di editing in ovuli fecondati e in embrioni allo stadio di due cellule, ottenuti da donazioni. I bersagli sono stati due geni: il PCSK9, legato al rischio di colesterolo LDL elevato e malattie cardiache, e il HBG, che regola la produzione di emoglobina fetale. I ricercatori sono riusciti a modificare entrambi i geni, anche contemporaneamente nello stesso embrione, senza rilevare i danni cromosomici massivi che affliggevano le precedenti versioni del CRISPR. Questa evoluzione risolve un problema emerso nel 2020 proprio dal laboratorio di Egli, quando il CRISPR convenzionale era stato testato per correggere una mutazione di cecità ereditaria nel gene EYS: metà degli embrioni non riuscì a riparare il taglio, perdendo lunghi frammenti di DNA o vedendo distrutto l'intero cromosoma. In un'intervista al New York Times, lo scienziato aveva definito quei risultati come dotati di “conseguenze assolutamente catastrofiche”, spingendo così la scelta di passare al base editing, tecnica inventata nel 2016 da David Liu.
Il problema del mosaicismo non è risolto
Nonostante il netto miglioramento, l'efficienza non è ancora perfetta: a volte le molecole di editing non raggiungono il bersaglio genetico, generando una condizione nota come mosaicismo. In questi embrioni coesistono cellule con versioni diverse dello stesso gene, il che comporterebbe problemi medici qualora l'embrione si sviluppasse fino alla nascita. La specialista in fertilità Paula Amato, dell'Oregon Health & Science University, che non ha preso parte allo studio, ha giudicato il metodo “promettente”, ma ha sottolineato la necessità di analizzare i dati finali una volta che la ricerca, attualmente in revisione tra pari, sarà pubblicata su una rivista scientifica. Per ridurre il mosaicismo, le prossime fasi prevedono esperimenti su embrioni di circa 100 cellule, lo stadio in cui le cliniche di fertilità di solito congelano e valutano il materiale genetico. La bioeticista Ana Iltis, della Wake Forest University, ha avvertito che la sicurezza assoluta richiederà un esame molto più approfondito, poiché “è possibile che alcuni degli effetti potenzialmente nocivi diventino evidenti solo dopo la nascita”.
Finanziamento privato e controversie etiche
Poiché il governo federale degli Stati Uniti non finanzia ricerche su embrioni umani a fini di studio, la fase successiva degli esperimenti sarà sostenuta dalla società privata Nucleus Genomics. Il suo direttore clinico e coautore dello studio, Nathan Treff, ha sostenuto che correggere mutazioni dannose avvantaggerà i pazienti sottoposti a fecondazione in vitro (FIV), consentendo l'impianto di embrioni che altrimenti sarebbero scartati per motivi medici. Fondata nel 2021, Nucleus Genomics si occupa di tracciamento delle malattie e di previsioni di rischio per diabete e disturbi cardiaci, oltre ad analizzare geni collegati ad altezza e intelligenza. L'azienda ha suscitato forti polemiche diffondendo annunci nella metropolitana di New York con lo slogan “abbi il tuo bambino migliore” ed è stata criticata da genetisti per la bassa accuratezza nel predire il QI e per le accuse di promuovere una forma biotecnologica di eugenetica. La responsabile delle comunicazioni, Kaitlyn Gallacher, ha respinto queste accuse, definendo la società “un percorso naturale per, eventualmente, portare tecnologie come questa nell'assistenza clinica come parte di una piattaforma genetica più ampia – un pacchetto completo di ‘Ottimizzazione Genetica’”.
Le critiche dei genetisti alla strada intrapresa
Fyodor Urnov, genetista dell'Università della California a Berkeley, si è opposto fermamente all'uso della tecnica sugli embrioni. A suo avviso, lo screening convenzionale delle anomalie nella fecondazione in vitro, eseguito in sicurezza oltre 15 milioni di volte dal 1978, è molto più ragionevole che ricorrere a una procedura i cui rischi non potranno mai essere eliminati del tutto. “Quello che stanno realmente facendo è fornire agli ‘miglioratori di bambini’ un manuale di istruzioni per incursioni che oltrepassano i limiti etici”, ha scritto Urnov in una e-mail indirizzata al quotidiano. La reale possibilità di modificare tratti umani complessi si scontra però con la complessità biologica: la maggior parte delle caratteristiche umane è influenzata da centinaia o migliaia di geni. Egli ha osservato che riscrivere più geni contemporaneamente aumenta drasticamente la probabilità di fallimento del processo.
I limiti biologici della manipolazione
Il ricercatore ha stimato che sia possibile combinare la modifica di tre, quattro o forse cinque geni nello stesso materiale in modo sicuro, ma ha concluso che il limite esatto di questa manipolazione deve ancora essere determinato da nuovi studi. La prospettiva di alterare caratteristiche complesse come l'intelligenza o l'altezza resta lontana, a causa dell'influenza di centinaia di geni e dell'alta probabilità di mosaicismo in edizioni multiple. Nel frattempo, il dibattito etico si intensifica: da un lato la promessa di curare malattie ereditarie ancora nell'embrione, dall'altro il timore che la tecnologia venga utilizzata per scopi di miglioramento genetico, superando barriere morali. La comunità scientifica attende la pubblicazione finale dello studio, attualmente in revisione tra pari, per valutare con maggiore rigore i dati di sicurezza ed efficacia. Fino ad allora, il base editing su embrioni umani resta uno strumento sperimentale, circondato da speranze e controversie.