Ученые из Колумбийского университета впервые добились рекордной точности редактирования ДНК человеческих эмбрионов с помощью метода редактирования оснований, избежав катастрофических повреждений генома, которые были обычны в прежних экспериментах с CRISPR. Исследование, опубликованное в текущем месяце под руководством генетика Дитера Эгли, открывает путь к коррекции наследственных заболеваний непосредственно на стадии эмбриона, но одновременно возобновляет биоэтические дебаты о возможности модификации генома для выбора индивидуальных характеристик. Новая методология позволила преодолеть серьезные структурные повреждения ДНК, часто наблюдавшиеся в прошлых опытах с инструментом CRISPR. Несмотря на успешное изменение генов, связанных с холестерином и гемоглобином, исследователи предупреждают, что процесс по-прежнему порождает мозаичные эмбрионы, состоящие из отредактированных и неотредактированных клеток, что требует дальнейших исследований перед любым клиническим применением.
Прорыв в точности: редактирование оснований превосходит CRISPR
Чтобы проверить точность подхода, команда Эгли ввела редакторы оснований в оплодотворенные яйцеклетки и двухклеточные эмбрионы, полученные от доноров. Мишенями стали два гена: PCSK9, ассоциированный с риском повышенного уровня ЛПНП и сердечных заболеваний, и HBG, отвечающий за производство гемоглобина у плода. Ученым удалось изменить оба гена, в том числе одновременно в одном и том же эмбрионе, не выявив при этом массовых хромосомных повреждений, характерных для CRISPR. Эта эволюция решила критическую проблему, обнаруженную лабораторией Эгли еще в 2020 году, когда они тестировали обычный CRISPR для коррекции мутации наследственной слепоты в гене EYS. Тогда половина эмбрионов не смогла восстановить разрез, что привело к потере длинных фрагментов ДНК или полному разрушению хромосомы. В интервью газете The New York Times Эгли охарактеризовал прежние результаты как обладающие «абсолютно катастрофическими последствиями», что и побудило его перейти к редактированию оснований, первоначально разработанному Дэвидом Лю в 2016 году.
Мозаицизм остается серьезным препятствием
Однако текущая эффективность не достигла совершенства: молекулы редактирования иногда не могли найти генетическую мишень, порождая так называемую генетическую смесь, или мозаицизм. В таком состоянии эмбрион содержит клетки с разными версиями одного и того же гена, что привело бы к медицинским проблемам, если бы он развился до рождения. Специалист по фертильности Паула Амато из Орегонского университета здоровья и науки, не участвовавшая в исследовании, назвала метод «многообещающим», но подчеркнула важность анализа окончательных данных после того, как работа, проходящая сейчас рецензирование, будет опубликована в научном журнале. Для уменьшения мозаицизма следующие этапы исследования предусматривают тестирование редактирования на эмбрионах из примерно 100 клеток — стадии, на которой клиники фертильности обычно замораживают и оценивают генетический материал. Биоэтик Ана Илтис из Университета Уэйк Форест предупредила, что для полной безопасности потребуется гораздо более тщательный контроль, поскольку «некоторые потенциально вредные эффекты могут проявиться только после рождения».
Частное финансирование и этические споры
Поскольку федеральное правительство Соединенных Штатов не финансирует исследования на человеческих эмбрионах в научных целях, следующий этап экспериментов будет оплачиваться частной компанией Nucleus Genomics. Клинический директор компании и соавтор исследования Натан Трефф заявил, что исправление вредоносных мутаций принесет пользу пациентам экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), позволяя имплантировать эмбрионы, которые обычно отбраковываются по медицинским показаниям. Основанная в 2021 году, Nucleus Genomics занимается отслеживанием заболеваний и прогнозированием рисков диабета и сердечных проблем, а также анализирует гены, связанные с ростом и интеллектом. Компания вызвала серьезную полемику, разместив в нью-йоркском метро рекламу с лозунгом «родите своего лучшего ребенка», и подверглась критике со стороны генетиков за низкую точность предсказания IQ, а также обвинениям в продвижении биотехнологической версии евгеники. Руководитель отдела коммуникаций компании Кейтлин Галлахер отвергла эти обвинения, заявив, что компания видит себя «естественным путем, чтобы в конечном итоге внедрить такие технологии в клиническую практику в рамках более широкой генетической платформы — полного набора «Генетической оптимизации»».
Противодействие генетиков и альтернативы
Генетик Фёдор Урнов из Калифорнийского университета в Беркли выразил резкое несогласие с использованием данной техники на эмбрионах. Он утверждает, что обычный скрининг аномалий при ЭКО, безопасно проведенный более 15 миллионов раз с 1978 года, гораздо логичнее, чем прибегать к процедуре, риски которой никогда не удастся полностью устранить. «Что они на самом деле делают — так это дают «улучшателям детей» инструкцию по вторжению за этические границы», — написал доктор Урнов в электронном письме газете. Однако реальная возможность изменения сложных человеческих признаков упирается в саму биологическую сложность: большинство характеристик человека определяется сотнями или тысячами генов. Эгли отметил, что одновременное переписывание нескольких генов резко увеличивает вероятность сбоя процесса.
Биологические ограничения и будущее эмбрионального редактирования
Исследователь предположил, что можно безопасно комбинировать изменение трех, четырех или, возможно, пяти генов в одном материале, но точный предел для такой манипуляции еще предстоит определить новыми исследованиями. Перспектива модификации сложных признаков, таких как интеллект или рост, остается отдаленной из-за влияния сотен генов и высокой вероятности мозаицизма при множественных правках. Тем временем этический спор усиливается: с одной стороны — обещание излечить наследственные болезни еще на стадии эмбриона, с другой — страх, что технологию применят для генетического улучшения, переходя моральные барьеры. Научное сообщество ожидает окончательной публикации исследования, которое сейчас находится на рецензировании, чтобы более строго оценить данные по безопасности и эффективности. До тех пор редактирование оснований в человеческих эмбрионах остается экспериментальным инструментом, окруженным надеждами и противоречиями.