Een team genetici onder leiding van Dieter Egli van de Columbia University heeft met een nieuwe techniek genen in menselijke embryo’s weten aan te passen zonder de zware beschadigingen die eerdere pogingen met CRISPR kenmerkten. De onderzoekers gebruikten de zogeheten base editing – een methode die in 2016 werd ontwikkeld door David Liu – om twee specifieke genen te veranderen: het PCSK9-gen, dat een rol speelt bij het cholesterolgehalte, en het HBG-gen, dat de aanmaak van foetaal hemoglobine stuurt. Volgens de deze maand gepubliceerde studie slaagden de wetenschappers erin deze aanpassingen zowel afzonderlijk als gelijktijdig in hetzelfde embryo uit te voeren, zonder de massieve chromosomale schade die bij eerdere CRISPR-experimenten optrad. Daarmee lijkt een cruciale drempel voor erfelijke ziektetherapie te zijn overwonnen, al blijven er belangrijke technische en ethische hindernissen bestaan.
Nauwkeurige basisbewerking vermijdt de valkuilen van klassiek CRISPR
Om de precisie van de aanpak te testen, bracht het team van Egli de base-editors in via gedoneerde bevruchte eicellen en tweecellige embryo’s. De gekozen doelen – het PCSK9-gen en het HBG-gen – zijn klinisch relevant: mutaties in PCSK9 verhogen het risico op hoog LDL‑cholesterol en hartziekten, terwijl HBG betrokken is bij de productie van hemoglobine in de foetus. De onderzoekers slaagden erin beide genen te wijzigen en constateerden daarbij geen grootschalige chromosomale afwijkingen. Dat is een opmerkelijke verbetering ten opzichte van een eerdere proef uit 2020, toen hetzelfde laboratorium met conventionele CRISPR probeerde een mutatie te corrigeren die erfelijke blindheid veroorzaakt. Destijds faalde de helft van de embryo’s in het herstel van de knip, met als gevolg het verlies van lange DNA‑stukken of zelfs de volledige vernietiging van het chromosoom.
Van catastrofale bijwerkingen naar gerichte correctie
In een interview met The New York Times omschreef Egli de uitkomsten van die eerdere poging als ‘absoluut catastrofaal’. Die ervaring vormde de aanleiding om over te stappen op base editing, een techniek die geen dubbelstrengsbreuken in het DNA veroorzaakt. De methode werd oorspronkelijk in 2016 ontwikkeld door David Liu en maakt gebruik van een enzym dat één enkele letter in het genetisch alfabet kan vervangen. Hoewel de nieuwe resultaten een grote stap vooruit betekenen, waarschuwen de onderzoekers zelf dat het proces nog verre van perfect is.
Mozaiëcisme blijft een hardnekkig obstakel voor klinische toepassing
Bij een deel van de bewerkte embryo’s faalden de bewerkingsmoleculen in het vinden van de juiste plek op het genoom. Het gevolg is het zogeheten mozaïekfenomeen: een embryo dat bestaat uit een mengeling van gecorrigeerde en niet‑gecorrigeerde cellen. Dit betekent dat het weefsel van een eventueel kind meerdere genetische versies van hetzelfde gen zou bevatten, wat medische complicaties kan geven. De vruchtbaarheidsspecialiste Paula Amato van de Oregon Health & Science University, die niet bij het onderzoek betrokken was, noemde de methode ‘veelbelovend’, maar wees erop dat de definitieve data pas goed kunnen worden beoordeeld nadat het onderzoek de peer‑review heeft doorlopen. Het artikel bevindt zich momenteel in die beoordelingsfase.
Bio‑ethische waarschuwingen over veiligheid op lange termijn
Om het mozaïcisme te verminderen, willen de wetenschappers in vervolgexperimenten embryo’s van ongeveer honderd cellen bewerken – het stadium waarin vruchtbaarheidsklinieken materiaal doorgaans invriezen en beoordelen. De bio‑ethica Ana Iltis van de Wake Forest University benadrukt dat absolute veiligheid niet kan worden gegarandeerd zonder veel strenger toezicht. ‘Het is mogelijk dat sommige potentieel schadelijke effecten pas na de geboorte zichtbaar worden’, waarschuwde ze. Dit benadrukt dat een eventuele klinische toepassing nog jaren verwijderd is.
Privaat geld financiert volgende fase en wakkert ethische controverse aan
Omdat de Amerikaanse federale overheid geen onderzoek met menselijke embryo’s financiert, wordt de volgende ronde van experimenten betaald door het particuliere bedrijf Nucleus Genomics. De klinisch directeur van het bedrijf en medeauteur van de studie, Nathan Treff, stelt dat het repareren van schadelijke mutaties gunstig is voor patiënten die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan. Het zou embryo’s die anders om medische redenen worden afgekeurd, alsnog geschikt kunnen maken voor implantatie. De Nucleus Genomics, opgericht in 2021, richt zich op het voorspellen van ziekterisico’s voor onder meer diabetes en hartproblemen, maar analyseert ook genen die samenhangen met lengte en intelligentie. Het bedrijf zorgde voor ophef door in de New Yorkse metro advertenties te plaatsen met de slogan ‘heb je beste baby’, en kreeg kritiek van genetici vanwege de lage nauwkeurigheid bij het voorspellen van IQ.
De hoofd communicatie van Nucleus Genomics, Kaitlyn Gallacher, wees de beschuldigingen van eugenetische praktijken van de hand. Ze zei dat het bedrijf zichzelf ziet als een natuurlijke weg om technologieën als deze uiteindelijk in de klinische zorg te brengen als onderdeel van een breder genetisch platform – een volledig pakket aan ‘Genetische Optimalisatie’
. Die formulering stuit bij velen op weerstand.
Genetici verzetten zich: ‘Handleiding voor babyverbeteraars’
De geneticus Fyodor Urnov van de Universiteit van Californië in Berkeley uitte felle kritiek op het toepassen van de techniek in embryo’s. Hij betoogt dat de alom gebruikte screening van afwijkingen bij ivf, die sinds 1978 al meer dan 15 miljoen keer veilig is uitgevoerd, een veel logischer alternatief biedt dan een procedure waarvan de risico’s nooit volledig kunnen worden weggenomen. In een e‑mail aan de krant schreef Urnov: Wat ze in werkelijkheid doen, is een handleiding verschaffen aan de ‘babyverbeteraars’ voor stappen die de ethische grenzen overschrijden.
Dieter Egli zelf nuanceert het gevaar van zulke toepassingen: het gelijktijdig herschrijven van meerdere genen verhoogt de kans op mislukking aanzienlijk, en de meeste complexe menselijke eigenschappen worden door honderden of duizenden genen beïnvloed.
Biologische grenzen aan wat haalbaar is
Egli schat dat het mogelijk is drie, vier of misschien vijf genen tegelijk veilig te bewerken, maar het exacte plafond moet nog worden vastgesteld in toekomstige studies. Het vooruitzicht om kenmerken als intelligentie of lengte te modificeren blijft daardoor ver verwijderd: daarbij speelt een veelvoud aan genen een rol, en meervoudige bewerkingen vergroten het risico op mozaïekembryo’s. Het ethische debat laait intussen op: aan de ene kant lonkt de belofte van het voorkomen van erfelijke ziektes nog vóór de geboorte, aan de andere kant de vrees dat de techniek wordt gebruikt voor verbetering van niet‑medische eigenschappen. De wetenschap wacht op de definitieve publicatie van het onderzoek, dat nog peer‑review moet doorlopen.